GENETYKA a łuszczycowe zapalenie stawów

W naszych genach (instrukcjach funkcjonowania organizmu) od urodzenia zapisana jest podatność na wiele chorób. Od pewnego czasu wiemy także, że w genach zapisana jest również odpowiedź na leki, rutynowo stosowane w licznych terapiach. Dziś, dzięki rozwojowi metod analizy genetycznej, możemy prowadzić kompleksową diagnostykę niemal wszystkich chorób uwarunkowanych genetycznie. Jest to możliwe m.in. dzięki zastosowaniu sekwencjonowania nowej generacji (NGS, ang. next-generation sequencing), które umożliwia równoczesną analizę dowolnej liczby genów. Badanie trwa ok. 4-10 tygodni i żeby je wykonać, potrzeba jedynie 4 ml krwi pacjenta.

BADANIA GENETYCZNE

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) rozwija się u ok. 10-30% pacjentów z łuszczycą. Szacuje się, że choroba dotyka ok. 2 na 1000 osób. Pomimo iż jednoznaczna przyczyna choroby wciąż nie jest znana, ryzyko zachorowania na łuszczycowe zapalenie stawów jest od urodzenia zapisane w genach każdego pacjenta. Ponieważ ŁZS jest wynikiem zwiększonego stanu zapalnego przebiegającego wokół stawów, ryzyko choroby zwiększają uszkodzenia genów związanych z regulacją działania układu odpornościowego. Do genów, których uszkodzenia zwiększają ryzyko ŁZS, należą m.in. geny układu zgodności tkankowej (HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1), których właściwe działanie zapewnia ochronę naszych własnych tkanek przed układem immunologicznym. Do innych genów zaangażowanych w patogenezę ŁZS należą geny interleukin, cząsteczek przenoszących sygnał między komórkami układu odpornościowego (IL12B, IL13, IL23R) i współdziałających z nimi cząsteczek (TRAF3IP2). Badanie wykrywające obecność uszkodzeń w tych genach można i warto przeprowadzić u pacjentów już chorujących na łuszczycę, bądź też u osób, które mają w rodzinach przypadki łuszczycy i ŁZS.

GENY A PODATNOŚĆ NA TERAPIE

Równocześnie jednak, jest to rodzaj diagnostyki, która wykaże zwiększoną podatność na chorobę, ale nie pozwoli jej zapobiec. Wydaje się zatem, że w przypadku ŁZS znacznie ważniejszym rodzajem diagnostyki genetycznej jest określenie podatności pacjenta na stosowane terapie. Duża część przyjmowanych przez nas leków podlega w organizmie przemianom, za które odpowiadają szczególne białka (enzymy). Pewne wrodzone różnice w genach, w których zapisana jest aktywność tych enzymów, mogą w sposób znaczący zmieniać wydajność ich działania. Tym samym pewne leki będą nadmiernie aktywowane, powodując u pacjenta skutki uboczne, zaś niektóre leki nie ulegną aktywacji, w związku z czym nie odniosą spodziewanego efektu terapeutycznego.

Leczenie ŁZS rozpoczyna się od podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen, ketoprofen czy diklofenak. Metabolizm NLPZ jest w dużej mierze zależny od zmian w genach CYP2C9 i CYP2C8, wykazujących szczególną aktywność w wątrobie. Obecność pewnych wariantów genetycznych CYP2C9 i CYP2C8 powoduje, że leki nie są wydajnie usuwane z organizmu, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych, w tym wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego. Jest to tym samym wskazanie do zmniejszenia dawki leku lub zastosowania zamiennika, którego działanie nie zależy od zmian w ww. enzymach. Podobnie, działanie glikokortykosteroidów jest modyfikowane zmianami w genie CYP3A4, więc obecność pewnych wariantów może prowadzić do konieczności zmodyfikowania przyjmowanej przez pacjenta dawki. Jedne z pierwszych badań wykazały, że zmiany w obrębie HLA-DRB1, którego zaburzenia zwiększają podatność na ŁZS, pozwalają także na prognozowanie odpowiedzi na metotreksat i etanercept. Wśród pacjentów, którzy posiadają wariant HLA–DRB1 *0404 i *0101 poprawa kliniczna występuje 2,5x częściej, niż u pacjentów, którzy nie posiadają tego wariantu. Nowe leki, wykorzystywane w terapii ŁZS to inhibitory TNFα (adalimumab, etanercept, infliksymab). Ich działanie polega na hamowaniu działania cząsteczki TNF, która jest istotnym czynnikiem prozapalnym. U części pacjentów leczenie nie przynosi jednak korzyści, co może być powodowane zmianami genetycznymi w obrębie samego TNF lub genów NLRP3 i TNFRS1A. Wyniki najnowszych badań wskazują, że odpowiedź na terapię anty-TNF może być związana ze zmianami w 11 genach (Bek i wsp., Pharmacogenomics 2017), ale odkrycie to wymaga dalszego potwierdzenia.

Pomimo iż genetyka ŁZS wciąż nie jest dobrze poznana, coraz więcej zespołów badawczych próbuje zgłębić podłoże tej choroby Wydaje się jednak, że już w tej chwili znajomość genetycznej predyspozycji pacjenta umożliwi dobranie odpowiedniej dawki leku, bądź też prowadzenie terapii z zastosowaniem innych grup leków.

Dr hab. med. Anna Wójcicka, Warsaw Genomics